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ASH | CAR-T疗法挺进一线,蛋白降解疗法、即用型细胞疗法等迎来新进展

药明康德 药明康德 2023-01-29

▎药明康德内容团队编辑

日前开幕的第63届美国血液学会(ASH)年会是生物医药和技术公司分享最新研发结果的血液学领域盛会。今天药明康德内容团队将继续分享CAR-T疗法、蛋白降解疗法、即用型细胞疗法和创新靶向疗法的最新试验结果。


78%完全缓解率,首个CAR-T一线治疗临床结果公布

今日,吉利德科学旗下Kite公司宣布了CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)作为一线疗法的一部分,治疗高风险大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的临床试验结果。新闻稿指出,这是首个在高风险LBCL患者中评估一线CAR-T治疗的研究。

试验结果显示,在接受一次Yescarta输注后,中位随访时间为15.9个月时,89%的可评估患者(n=37)获得缓解,其中78%的患者获得完全缓解。在数据截止日期,73%的患者仍然获得持续缓解,中位缓解持续时间,无事件生存期和无进展生存期尚未达到。估计12个月时的无事件生存率为73%,无进展生存率为75%,总生存率为91%。

“Yescarta一次输注在高风险LBCL患者中获得的高度持续缓解数据很出色。”Kite公司全球临床开发负责人Frank Neumann博士说,“我们需要进一步研究来理解Yescarta作为一线疗法的潜力,这些结果令人鼓舞。”

图片来源:123RF

83%患者获得严格完全缓解,杨森/传奇生物CAR-T疗法长期疗效惊艳

杨森公司公布与传奇生物联合开发的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)的最新临床试验结果。试验结果显示,cilta-cel在治疗接受过多种前期疗法治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者时表现出持久抗癌活性。在中位随访时间为22个月时,83%的患者获得严格完全缓解。这一数值比中位随访时间为18个月时的80%有进一步的提高。

Cilta-cel是杨森和传奇生物联合开发的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法,它携带两个与BCMA结合的抗体结合域。目前,它正在接受美国FDA的监管审评,预计在明年春天有望获得批准。

▲Cilta-cel(又名为JNJ-4528/LCAR-B38M)的结构示意图(图片来源:传奇生物官网)

中位随访时间为22个月时,患者的中位无进展生存期和中位总生存期均尚未达到,显示患者的应答具有长期持久性。在61名能够评估微小残余病(MRD)的患者中,92%的患者达到MRD阴性。在MRD阴性维持时间超过6个月的患者中,两年无进展生存率为91%,在MRD阴性维持超过12个月的患者中,两年无进展生存率为100%。

“通常,接受治疗3种前期治疗后疾病进展的患者中位生存期小于一年。”这项临床试验的主要研究者Thomas Martin博士说,“ASH年会公布的数据显示,一次输注cilta-cel能在患者中产生持久的应答和长期生存,进一步证明了它作为新治疗选择的潜力。”

STAT3,BTK蛋白降解疗法展现抗癌潜力

Kymera Therapeutics公司公布了其潜在“first-in-class”STAT3靶向蛋白降解剂KT-333的临床前结果。这款创新蛋白降解剂已经获得美国FDA批准,即将展开人体临床试验。

在ASH年会上公布的临床前结果显示KT-333能够在多种间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)模型中导致肿瘤细胞生长停滞和细胞死亡。KT-333能将STAT3水平降低超过90%,并且调节STAT3依赖性信号通路。

而且,KT-333在非小细胞肺癌肿瘤微环境的体外细胞培养模型中降低介导免疫抑制的因子表达。
Nurix Therapeutics公司公布了其口服布鲁顿氏激酶(BTK)降解剂NX-5948的临床前实验结果。NX-5948是一款可以穿越血脑屏障,降低大脑肿瘤细胞和小胶质细胞内BTK水平的靶向蛋白降解剂。

▲NX-5948显著降低大脑中的TMD8肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK蛋白水平(图片来源:Nurix公司官网)

在小鼠模型中,NX-5948能够显著降低动物大脑中的肿瘤负担,并且延长动物的生命。

▲NX-5948降低颅内TMD8肿瘤负担,并且延长动物生命(图片来源:Nurix公司官网)

Nurix Therapeutics公司已经获得英国监管机构的批准,将于明年上半年启动1期临床试验,在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中检验NX-5948的疗效和安全性。

多款即用型细胞疗法临床结果积极

利用从健康志愿者体内获得的细胞开发同种异体细胞疗法可以为癌症患者提供即用型治疗选择,提高他们接受细胞疗法治疗的机会。在ASH年会上,多家生物技术公司展示了不同即用型细胞疗法的最新临床试验结果。

即用型细胞疗法的一大挑战是输注到患者体内的细胞疗法可能攻击患者的健康组织,产生移植物抗宿主病(GVHD)。Tessa Therapeutics公司解决这一挑战的策略是使用病毒特异性T细胞(VST),这些细胞在人体受到病毒感染时产生,它们能够识别被病毒感染的细胞,并且激活免疫系统的协同反应。同种异体VST的一个重要特征是具有很高的安全性,它们被患者免疫排斥和产生GVHD的风险很小。

该公司靶向CD30的CAR-T疗法CD30.CAR EBVST将靶向CD30抗原的嵌合抗原受体(CAR)表达在EB病毒特异性T细胞上,从而指导它们靶向杀死表达CD30的淋巴瘤细胞。

▲CD30.CAR EBVST的作用机制(图片来源:Tessa Therapeutics公司官网)

在ASH年会上公布的结果显示,接受三种不同剂量CD30.CAR EBVST治疗的9名患者中,7名(77.8%)患者获得缓解,其中包括4例完全缓解和3例部分缓解。接受最高剂量治疗的3名患者均获得完全缓解。

这一疗法同时表现出良好的安全性,未发现剂量限制性毒性,无GVHD、神经毒性、或3级以上的细胞因子释放综合征。

Fate Therapeutics公司公布了从诱导多能干细胞(iPSC)分化的即用型自然杀伤(NK)细胞疗法FT516的最新结果。这款NK细胞疗法表面表达了一种创新高亲和力CD16(hnCD16)Fc受体,它与抗体疗法联用,能够进一步增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

▲FT516的设计(图片来源:Fate Therapeutics公司官网)

最新临床试验结果显示,在中位随访时间为9.1个月时,在10名未曾接受过自体CAR-T疗法治疗的患者中,6名患者在接受FT516治疗后仍然维持缓解

在中位随访时间为6.5个月时,8名曾经接受过自体CAR-T疗法治疗的患者中,3名患者在接受FT516治疗后仍然维持缓解。具体试验数据请见下表:

图片来源:Fate Therapeutics公司官网

Fate公司今日同时宣布,FT516获得美国FDA授予的再生医学先进疗法认定,用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。

Allogene Therapeutics公司公布了其靶向BCMA的即用型CAR-T疗法ALLO-715的1期临床试验结果。截至2021年10月14日,43名复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受了ALLO-715的治疗。在接受氟达拉滨、环磷酰胺和抗CD52抗体ALLO-647联用的淋巴细胞清除方案后接受剂量为320 x 10^6 CAR-T细胞治疗的患者亚群(n=24)中,客观缓解率为71%,其中46%的患者达到非常好的部分缓解,25%的患者达到完全缓解或严格完全缓解。

创新靶向疗法为白血病患者提供新选择

礼来旗下Loxo Oncology公司公布了非共价选择性BTK抑制剂pirtobrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者的最新临床试验结果。

在296名CLL/SLL患者中,252名患者可以评估疗效,pirtobrutinib达到68%的总缓解率(ORR),患者应答随时间推移而加深,在随访时间超过12个月的患者中,ORR升高到73%。

在100名曾经接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中,ORR为51%。在11名未接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中,ORR为82%

诺华公司公布了其ABL1别构抑制剂Scemblix(asciminib)治疗处于慢性阶段的费城(Ph)染色体阳性经治CML患者的3期临床试验最新结果。Scemblix是首款与ABL1的肉豆蔻酰口袋(myristoyl pocket)结合的CML疗法,为对目前酪氨酸激酶抑制剂疗法耐药或不耐受的患者提供重要的新治疗选择。

在随访时间为48周时,Scemblix组患者的主要分子学反应率为29.3%,是活性对照组(13.2%)的两倍。而且,接受Scemblix治疗的患者因为不良事件停止治疗的比例是活性对照组的三分之一(7.1%比25%)

我们期待这些创新疗法的临床开发进展顺利,为血液疾病患者带来更多治疗选择。


参考资料:

[1] Janssen Presents Updated Results Evaluating First-in-Class Talquetamab (GPRC5DxCD3 Bispecific Antibody) in Heavily Pretreated Patients with Multiple Myeloma. Retrieved December 13, 2021, from https://www.janssen.com/janssen-presents-updated-results-evaluating-first-class-talquetamab-gprc5dxcd3-bispecific-antibody

[2] New Data from CARTITUDE-1 Study Show Continued Deep and Durable Responses of Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) in Treatment of Heavily Pretreated Patients with Multiple Myeloma. Retrieved December 13, 2021, from https://www.janssen.com/new-data-cartitude-1-study-show-continued-deep-and-durable-responses-ciltacabtagene-autoleucel-cilta

[3] Kymera Therapeutics Presents Positive Preclinical Data on Selective STAT3 Degraders for Hematological and Solid Tumor Malignancies at 63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-presents-positive-preclinical-data-selective

[4] NX‑5948, a Selective Degrader of BTK With Activity in Preclinical Models of Hematologic and Brain Malignancies. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.nurixtx.com/static-files/4b347182-b738-4dce-87ec-b665486fe95b

[5] Tessa Therapeutics Showcases Positive Clinical Data from Phase 1 Study of “Off the Shelf” CD30 Cell Therapy at 2021 Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH). Retrieved December 13, 2021, from https://www.tessacell.com/2021/12/12/tessa-therapeutics-showcases-positive-clinical-data-from-phase-1-study-of-off-the-shelf-cd30-cell-therapy-at-2021-annual-meeting-of-american-society-of-hematology-ash/

[6] Fate Therapeutics Highlights Positive Durability of Response Data from FT516 Phase 1 Study for B-cell Lymphoma and Announces FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation Granted to FT516 for Relapsed / Refractory DLBCL. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-highlights-positive-durability-response-data

[7] Allogene Therapeutics Reports Positive Results from Phase 1 UNIVERSAL Study of Single Dose ALLO-715 AlloCAR T™ Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma at the 63rd American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-reports-positive-results-phase-1-universal

[8] Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for Pirtobrutinib at the American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 13, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin-1

[9] Novartis Scemblix® demonstrates sustained response rate in 48-week follow-up in patients with chronic myeloid leukemia. Retrieved December 13, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-scemblix-demonstrates-sustained-response-rate-48-week-follow-patients-chronic-myeloid-leukemia


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